L’essai clinique TauRx sur le bleu de methylene contre Alzheimer
L’essai clinique le plus ambitieux jamais mene sur le bleu de methylene est le programme TauRx, qui vise a demontrer l’efficacite d’un derive de la molecule contre la maladie d’Alzheimer. Retour sur deux decennies de recherche, des premiers resultats prometteurs aux controverses actuelles.
La proteine Tau et la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer se caracterise par deux types de lesions cerebrales : les plaques amyloides (depots extracellulaires de peptide beta-amyloide) et les enchevêtrements neurofibrillaires (aggregats intracellulaires de proteine Tau hyperphosphorylee). Pendant des decennies, la recherche therapeutique s’est concentree quasi exclusivement sur la cible amyloide, negligeant la proteine Tau.
Pourtant, les donnees epidemiologiques et neuropathologiques montrent que c’est la pathologie Tau — et non la charge amyloide — qui correle le mieux avec la severite du declin cognitif et l’atrophie cerebrale. Les patients presentant une charge Tau elevee dans le cortex temporal et parietal sont ceux qui declinent le plus rapidement, independamment de leur charge amyloide.
C’est ce constat qui a motive Claude Wischik, professeur de psychiatrie a l’Universite d’Aberdeen, a explorer le bleu de methylene comme inhibiteur de l’agregation de Tau. Wischik avait deja identifie la proteine Tau comme composant majeur des enchevetrements neurofibrillaires dans les annees 1980, une decouverte fondatrice.
De la decouverte en laboratoire a TauRx
Les premiers travaux de Wischik, publies dans les annees 1990, ont demontre que le bleu de methylene inhibe l’agregation de la proteine Tau in vitro a des concentrations submicromolaires. La molecule se lie a la proteine Tau monomere et empeche la formation des filaments helicoidaux apparies qui constituent le noyau des enchevêtrements neurofibrillaires.
Fort de ces resultats, Wischik fonde en 2002 la societe TauRx Therapeutics pour developper un derive du bleu de methylene adapte a l’usage pharmaceutique. Le compose selectionne est le LMTX (leucomethylthioninium bis-hydromethanesulfonate), une forme stabilisee du leucobleu de methylene. Le LMTX presente plusieurs avantages par rapport au bleu de methylene sous sa forme oxydee : une meilleure biodisponibilite orale, une tolerance gastrique superieure et une stabilite pharmaceutique accrue.
L’essai de phase II : premiers signaux encourageants
Le premier essai clinique de TauRx (etude TRx-014-001), mene entre 2004 et 2008 sur 321 patients atteints de maladie d’Alzheimer legere a moderee, a teste le methylene blue (sous sa forme oxydee, pas encore le LMTX) a trois doses. Les resultats, presentes en 2008 lors de la Conference internationale sur la maladie d’Alzheimer, ont fait sensation : la dose de 138 mg trois fois par jour montrait un ralentissement significatif de 81 % du declin cognitif par rapport au placebo sur 50 semaines.
Ce resultat remarquable a toutefois suscite des controverses methodologiques. Les critiques portaient sur la taille modeste de l’echantillon, l’absence d’un groupe placebo pur (le groupe controle recevait une dose minimale de bleu de methylene pour maintenir l’aveugle), et la difficulte a maintenir le double aveugle en raison de la coloration des urines.
Les essais de phase III : resultats mitiges
TauRx a lance deux grands essais de phase III avec le LMTX. L’etude TRx-237-015 (891 patients, maladie d’Alzheimer legere a moderee) et l’etude TRx-237-005 (800 patients, variante frontotemporale). Les deux etudes ont teste le LMTX a 75 mg et 125 mg deux fois par jour, ajoute au traitement standard (inhibiteurs de l’acetylcholinesterase et/ou memantine).
Les resultats primaires — l’effet du LMTX en adjonction aux traitements standards — n’ont pas atteint la significativite statistique dans aucune des deux etudes. Cette deception a provoque une chute spectaculaire du cours de bourse de TauRx et suscite le scepticisme d’une partie de la communaute neurologique.
Neanmoins, les analyses pre-specifiees de sous-groupes ont revele un signal positif constant chez les patients recevant le LMTX en monotherapie (environ 15 % de l’echantillon total). Dans ce sous-groupe, le LMTX ralentissait significativement le declin cognitif (mesure par le ADAS-cog) et reduisait l’atrophie cerebrale (mesuree par IRM volumetrique) par rapport aux patients sous traitement standard seul.
L’hypothese de la monotherapie
L’interpretation proposee par Wischik pour expliquer la discordance entre les resultats en monotherapie et en combinaison est originale et controverse. Selon lui, les inhibiteurs de l’acetylcholinesterase (donepezil, rivastigmine, galantamine) interfereraient avec le mecanisme d’action du LMTX en maintenant artificiellement des niveaux eleves d’acetylcholine, ce qui masquerait le benefice de l’inhibition de Tau.
Cette hypothese, si elle etait confirmee, aurait des implications majeures pour la prise en charge de la maladie d’Alzheimer. Elle suggererait que le traitement symptomatique standard pourrait paradoxalement empecher l’action de traitements modificateurs de la maladie — un scenario incommode pour l’industrie pharmaceutique et les praticiens habitues a prescrire ces medicaments en premiere intention.
L’etude LUCIDITY et les perspectives
En reponse a ces resultats, TauRx a lance l’etude LUCIDITY, un essai de phase III specifiquement concu pour evaluer le LMTX en monotherapie. Cette etude, qui recrute des patients atteints de maladie d’Alzheimer legere, compare le LMTX a un placebo chez des patients ne recevant aucun autre traitement anti-Alzheimer.
Les resultats de LUCIDITY sont attendus avec un interet considerable par la communaute neurologique. S’ils confirment l’efficacite du LMTX en monotherapie, cela constituerait la premiere demonstration clinique qu’un inhibiteur de l’agregation de Tau peut modifier le cours de la maladie d’Alzheimer — un tournant historique dans la recherche sur cette pathologie.
Sources et references
Wischik, C. M. et al. Tau-aggregation inhibitor therapy for Alzheimers disease. Biochemical Pharmacology, 88(4), 2014.
Gauthier, S. et al. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimers disease. Lancet, 388(10062), 2016.
Wilcock, G. K. et al. Potential of low dose leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate) monotherapy. Journal of Alzheimers Disease, 56(1), 2018.
Harrington, C. R. et al. Cellular models of aggregation-dependent template-directed proteolysis to characterize tau aggregation inhibitors. Journal of Biological Chemistry, 290(17), 2015.